Комбинация двух видов модификаций аденина привела к созданию функционального миметика тимина

16 мая 2022 г., 13:12

Просмотры: 76


Учёные разработали функциональный аналог азотистого основания тимина (азотистое основание, которое входит в состав каждой ДНК) и изучили его свойства. Результаты этих исследований могут найти применение в разработке молекулярных инструментов и терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот. Работа опубликована в престижнейшем научном журнале Nucleic Acids Research.

На фото: научный сотрудник Лаборатории радиационной молекулярной биологии ИТЭБ РАН к.б.н. Нина Губина со структурой оксо-этеноаденина

В совместной работе сотрудника Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и ученых из Института биоорганической химии РАН, Сколтеха, Первого медицинского института им. Сеченова, ФНКЦ физико-химической медицины, Московского физико-технического института, Рокасоланского института физики и химии (Испания) и Массачусетского технологического института (США) был разработан и охарактеризован новый функциональный аналог тимина – оксо-этеноаденин. Обнаруженные свойства этого нуклеотидного аналога  могут найти применение в разработке молекулярных инструментов и терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот.  Работа опубликована в апрельском номере журнала Nucleic Acids Research.

Оксо-этеноаденин представляет собой синтетический нуклеотид, объединивший в себе структурные элементы двух природных модификаций аденина: 8-оксоаденина и 1,6-этеноаденина. Обе модификации образуются в ДНК под воздействием окислительного стресса: 8-оксо группа присоединяется к аденину при прямом действии активных форм кислорода, а 1,6-этено группа формируется при взаимодействии аденина с окисленными липидами клеточных мембран.

Результаты исследования прокомментировала автор статьи, научный сотрудник Массачусетского технологического института и ИТЭБ РАН, кандидат биологических наук Нина Губина: «Оказалось, что оксо-этеноаденин не распознается бактериальными системами репарации ДНК, не вызывает остановку репликации ДНК и является крайне мутагенным: в 97% случаев оксо-этеноаденин мутировал в тимин не только в линиях с “выключенными” ферментами репарации ДНК, но и во всех контрольных линиях бактерий. Иными словами, ДНК-полимераза не считает этот нуклеотид ошибкой кода, а принимает его за тимин, и встраивает напротив него аденин в растущую цепь. Эффективность репарации поврежденного нуклеотида может зависеть от того, какие нуклеотиды находятся непосредственно слева и справа от него, однако оксо-этеноаденин был одинаково мутагенным во всех возможным тринуклеотидных окружениях. Для сравнения, 1,6-этеноаденин не является мутагенным в бактериях, обладающих полным набором ферментов репарации, и вызывает мутации всего в 30% случаев в клетках, лишенных основного фермента, ликвидирующего этот тип повреждений».

Исследование структуры оксо-этеноаденина показало, что спаривание этого нуклеотида с аденином происходит из-за нетрадиционного расположения азотистого основания оксо-этеноаденина над сахарным остовом ДНК, в результате чего образуется относительно прочная связь между нормальным аденином и 8-оксо- и  1,6-этено группами оксо-этеноаденина. Оксо-этеноаденин на удивление гармонично встраивается в двойную спираль ДНК и не вызывает возмущений ее структуры.

Возникновение подобных нерепарируемых повреждений в живой клетке приводило бы к накоплению мутаций и к гибели клетки.  Однако для целей биотехнологии подобный нуклеотид может быть весьма полезным. Оксо-этеноаденин благодаря оксо- и этено- модификациям обладает флуоресцентными свойствами и может связываться с ионами металлов. Эти модификации не репарируются системами клетки, что обеспечивает оксо-этеноаденину стабильность в живых организмах и позволяет использовать его в составе флуоресцентных зондов, в качестве элемента молекулярных сенсоров нового поколения и для создания стабильных аптамеров – конструкций на основе ДНК, которые являются функциональными аналогами белковых антител и используются для распознавания различных мишеней на уровне молекул.

Источник информации: пресс-служба ИТЭБ РАН

Фото предоставила Нина Губина

Читайте также «Задача – увеличение объёмов собственного производства». О мерах господдержки в условиях санкций рассказал депутат Госдумы

Обсудить тему

Введите символы с картинки*